Info professionals

Algemene informatie

Elk jaar nemen ongeveer 1 miljoen vrouwen deel aan het Nederlandse bevolkingsonderzoek borstkanker, van wie 8% zeer dicht borstweefsel heeft (categorie D, zoals beschreven in het Breast Imaging Reporting and Data System (BI-RADS) van het American College of Radiology). Vrouwen met zeer dicht borstweefsel hebben veel klieren en weinig vet in de borst. Klieren kunnen de aanwezigheid van een tumor op een mammogram maskeren. Daarom is de sensitiviteit van mammografie bij vrouwen met zeer dicht borstweefsel beperkt. In het Nederlandse screeningsprogramma, met volledig digitale mammografie (FFDM) en een tweejaarlijkse screeningsinterval, werd een programmasensitiviteit van slechts 61% waargenomen voor de groep vrouwen met zeer dicht borstweefsel [1]. Bovendien hebben vrouwen met zeer dicht borstweefsel een 3 tot 6 keer hoger risico om borstkanker te ontwikkelen dan vrouwen met vooral vet in de borst (densiteitscategorie A) en een 1.5 tot 2 keer hoger risico dan vrouwen met een gemiddelde borstdensiteit [2,3].

In het Nederlandse bevolkingsonderzoek naar borstkanker resulteert het maskerende effect en het risico verhogende effect van zeer dicht borstweefsel samen in een intervalkankerpercentage van 4,4 per 1.000 screeningsonderzoeken bij vrouwen met zeer dicht borstweefsel vergeleken met 0,7 per 1.000 screeningsonderzoeken bij vrouwen met vooral vet in de borst [1].

De DENSE studie heeft aangetoond dat de sensitiviteit van aanvullende MRI-screening hoog is voor vrouwen met zeer dicht borstweefsel (95%) [4]. Dit resulteerde in een significante vermindering van het aantal intervalkankers (0,8/1.000 in de groep vrouwen die een MRI-onderzoek ondergingen). Echter, in haar advies van 2020 adviseerde de Bevolkingsonderzoek Commissie van de Gezondheidsraad om geen aanvullende MRI-screening te implementeren voor vrouwen met zeer dicht borstweefsel [5]. De commissie erkende de noodzaak om het probleem aan te pakken voor deze vrouwen voor wie reguliere mammografiescreening minder effectief is, maar beschouwde MRI niet als een toekomstbestendige oplossing. Ze beschouwden contrast-mammografie (CEM) als een veelbelovend alternatief voor MRI en adviseerden het opzetten van een pilot screeningstudie voor dit doel. CEM lijkt goedkoper te zijn dan MRI, en het opschalen van de bestaande mammografie capaciteit vereist waarschijnlijk minder investering dan het opzetten van voldoende MRI capaciteit. Er zijn echter momenteel geen CEM-screeningstudies waarop een beslissing kan worden gebaseerd om CEM als alternatief te kiezen. Naast CEM lijkt ook versnelde MRI (AB-MRI), met een scantijd van slechts 5 minuten, een goed en goedkoper alternatief voor het volledige MRI-protocol. Echter, AB-MRI is ook nog niet onderzocht in een prospectieve gerandomiseerde screeningstudie. Er zijn dus momenteel geen resultaten beschikbaar van een prospectieve screeningstudie voor zowel CEM als AB-MRI.

Het doel van de DENSE-2-studie is daarom om solide bewijs te leveren of aanvullende screening met CEM en/of AB-MRI zal leiden tot eerdere detectie van klinisch relevante borstkankers en een vermindering van het aantal intervalkankers en vergevorderde tumoren (stadium II en hoger), en in welke mate dit het geval is. Dit is conform de subsidieoproeptekst van ZonMw. Intervalkankers en vergevorderde tumoren (stadium II en hoger) zijn de beste beschikbare proxy voor overlevingspercentages.

De DENSE-2 studie is een gerandomiseerde studie in het Nederlandse bevolkingsonderzoek. Het doel van de DENSE-2 studie is om het effect van aanvullende CEM en AB-MRI screening te bepalen bij vrouwen met zeer dicht borstweefsel. Vrouwen komen in aanmerking voor de DENSE-2 studie als zij zeer dicht borstweefsel hebben en een negatief resultaat hebben in het bevolkingsonderzoek borstkanker (BI-RADS 1 of 2). De deelnemers van de DENSE-2 studie zullen gedurende twee opvolgende rondes van het bevolkingsonderzoek worden uitgenodigd voor aanvullende CEM of AB-MRI screening. Een vereiste voor deelname (ook voor de tweede screeningsronde van de DENSE-2 studie) is een negatief mammografie resultaat (BI-RADS 1 of 2). Als vrouwen in ronde 2 niet deelnemen aan het reguliere bevolkingsonderzoek borstkanker, zullen zij geen uitnodiging ontvangen voor de tweede ronde van de DENSE-2 studie. Vrouwen ouder dan 72 jaar worden niet uitgenodigd, omdat we zeker willen weten dat alle deelnemers in de interventiegroep in aanmerking komen voor twee rondes van het bevolkingsonderzoek. 

De laboranten en radiologen die meewerken aan de DENSE-2 studie zijn getraind om CEM en MRI beelden te maken en te beoordelen.

  1. Wanders, J. O., Holland, K., Karssemeijer, N., Peeters, P. H., Veldhuis, W. B., Mann, R. M., & van Gils, C. H. (2017). The effect of volumetric breast density on the risk of screen-detected and interval breast cancers: a cohort study. Breast Cancer Research, 19(1), 1-13.
  2. Boyd, N. F., Martin, L. J., Bronskill, M., Yaffe, M. J., Duric, N., & Minkin, S. (2010). Breast tissue composition and susceptibility to breast cancer. Journal of the National Cancer Institute, 102(16), 1224-1237.
  3. McCormack, V. A., & dos Santos Silva, I. (2006). Breast density and parenchymal patterns as markers of breast cancer risk: a meta-analysis. Cancer Epidemiology Biomarkers & Prevention, 15(6), 1159-1169.
  4. Bakker, M. F., de Lange, S. V., Pijnappel, R. M., Mann, R. M., Peeters, P. H., Monninkhof, E. M., … & van Gils, C. H. (2019). Supplemental MRI screening for women with extremely dense breast tissue. New England Journal of Medicine, 381(22), 2091-2102.
  5. Advies MRI in bevolkingsonderzoek borstkanker. Gezondheidsraad. Beschikbaar via: https://www.gezondheidsraad.nl/documenten/adviezen/2020/10/06/mri-in-bevolkingsonderzoekborstkanker.

General information

Annually, approximately 1 million women participate in the Dutch breast cancer screening program, of whom 8% have extremely dense breast tissue (category D, as described in The American College of Radiology’s Breast Imaging Reporting and Data System (BI-RADS)). Women with extremely dense breast tissue have a lot of fibroglandular tissue and less fatty tissue in the breast. This fibroglandular tissue can mask the presence of a tumor on a mammogram. Therefore, the sensitivity of mammography in women with extremely dense breasts is limited. In the Dutch screening program, with full digital mammography (FFDM) and a biennial screening interval, a program sensitivity of only 61% was observed for the group of women with extremely dense breasts [1]. Additionally, women with extremely dense breasts are at 2-6-fold higher risk of breast cancer than women with entirely fatty breasts (breast density category A) and at 1.5-2 fold higher risk than woman with average breast density [2,3].

In the Dutch breast cancer screening program, the masking effect and the risk-increasing effect of extremely dense breast tissue together result in an interval cancer rate of 4.4 per 1,000 screening examinations in women with extremely dense breast tissue compared to 0.7 per 1,000 screening examinations in women with predominantly fatty tissue in the breast [1].

The DENSE study has demonstrated that the sensitivity of supplemental MRI screening is high for women with extremely dense breast tissue (95%), resulting in a significant reduction in the number of interval cancers (0.8/1,000 in the group of women undergoing the MRI examination) [4]. However, in her 2020 advice, the Population Screening Committee of the Health Council advised not to implement supplemental MRI screening for women with extremely dense breast tissue [5]. The committee acknowledged the need to address the issue for these women for whom regular mammography screening is less effective but did not consider MRI as a future-proof solution. They considered contrast-enhanced mammography (CEM) as a promising alternative to MRI and recommended setting up a pilot screening study for this purpose. CEM seems to be cheaper than MRI, and scaling up existing mammography capacity likely requires less investment than establishing sufficient MRI capacity. However, there are currently no CEM screening studies on which to base a decision to choose CEM as an alternative. In addition to CEM, abbreviated MRI (AB-MRI) with a scan time of only 5 minutes seems to be a good and cheaper alternative to the full MRI protocol. However, AB-MRI has also not been studied in a prospective randomized screening study yet. So, currently, there are no results available from a prospective screening study for either CEM or AB-MRI.

Therefore, the aim of the DENSE-2 trial is to provide solid evidence on whether supplemental screening with CEM and/or AB-MRI will lead to earlier detection of clinically relevant breast cancers and a reduction in the number of interval cancers and advanced cancers (stage II and above), and to what extent this is the case. This is in accordance with the ZonMw grant call text. Interval cancers and advanced tumors (stage II and above) represent the best available proxy for survival rates.

The DENSE-2 study is a randomized trial within the Dutch national breast cancer screening program. The aim of the DENSE-2 study is to determine the effect of supplemental CEM screening and supplemental AB-MRI screening in women with extremely dense breasts. Women are eligible for the DENSE-2 study if they have extremely dense breasts and have received a negative result in the national breast cancer screening program (BI-RADS 1 or 2). Participants in the study will be invited to undergo supplemental CEM screening or supplemental AB-MRI screening during two consecutive rounds of the national screening program. A requirement for participation (also for the second screening round of the DENSE-2 study) is a negative mammography result (BI-RADS 1 or 2). If women do not participate in the regular breast cancer screening program in round 2, they will not receive an invitation for the second round of the DENSE-2 study. Women older than 72 years are not invited because we want to ensure that all participants in the intervention group are eligible for two rounds of the national screening program.

The technicians and radiologists involved in the DENSE-2 study are trained to perform and interpret CEM and MRI images.

  1. Wanders, J. O., Holland, K., Karssemeijer, N., Peeters, P. H., Veldhuis, W. B., Mann, R. M., & van Gils, C. H. (2017). The effect of volumetric breast density on the risk of screen-detected and interval breast cancers: a cohort study. Breast Cancer Research, 19(1), 1-13.
  2. Boyd, N. F., Martin, L. J., Bronskill, M., Yaffe, M. J., Duric, N., & Minkin, S. (2010). Breast tissue composition and susceptibility to breast cancer. Journal of the National Cancer Institute, 102(16), 1224-1237.
  3. McCormack, V. A., & dos Santos Silva, I. (2006). Breast density and parenchymal patterns as markers of breast cancer risk: a meta-analysis. Cancer Epidemiology Biomarkers & Prevention, 15(6), 1159-1169.
  4. Bakker, M. F., de Lange, S. V., Pijnappel, R. M., Mann, R. M., Peeters, P. H., Monninkhof, E. M., … & van Gils, C. H. (2019). Supplemental MRI screening for women with extremely dense breast tissue. New England Journal of Medicine, 381(22), 2091-2102.
  5. Advies MRI in bevolkingsonderzoek borstkanker. Gezondheidsraad. Available at: https://www.gezondheidsraad.nl/documenten/adviezen/2020/10/06/mri-in-bevolkingsonderzoekborstkanker.